抗生物質はカルバペネムの腸内増殖を促進します

Oct 22, 2023

Nature Communications volume 14、記事番号: 5094 (2023) この記事を引用

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腸は、カルバペネム耐性腸内細菌科 (CRE) の主な定着部位であり、浸潤性感染症 (血流感染など) を引き起こす CRE の貯蔵庫として機能します。 広域抗生物質は、腸内微生物叢によって媒介される定着抵抗性を破壊し、腸内での CRE の拡大を促進します。 今回我々は、抗生物質による腸内微生物集団の減少が栄養素の富化と阻害性代謝物の枯渇につながり、それがCREの増殖を促進することを示す。 抗生物質は、ヒト糞便微生物叢の体外培養物中の腸内共生生物（ビフィズス菌科およびバクテロイダル目など）の存在量を減少させます。 これには、微生物の代謝産物の枯渇と栄養素の濃縮が伴います。 私たちは、いくつかの CRE 株の栄養素利用能力、栄養素の好み、代謝物阻害感受性を測定します。 私たちは、CREが（抗生物質治療後に強化された）栄養素を成長のための炭素源と窒素源として利用できることを発見しました。 これらの栄養素は、抗生物質で治療したマウスの糞便でも増加しますが、カルバペネム耐性大腸菌が腸内に定着すると減少します。 さらに、特定の微生物代謝産物（抗生物質治療により枯渇する）は CRE の増殖を阻害します。 我々の結果は、抗生物質で腸内共生生物を殺すと、栄養素が豊富になり、阻害性微生物代謝産物が枯渇するため、CREの定着が促進されることを示しています。

抗生物質耐性は人間の健康に深刻な脅威をもたらし、治療の失敗、感染症の再発、入院の長期化、臨床転帰の不良、医療費の増加をもたらします1。 治療の選択肢はますます限られており、有効性は低くなり、患者にとってより毒性の高い抗生物質の投与が必要になる場合もあります2。 抗生物質耐性菌による感染症の新しい治療法の開発が急務となっています。 特に、公衆衛生上の緊急の脅威となるカルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）などの極めて薬剤耐性の病原体による浸潤性感染症の発症を防ぐには、代替アプローチが必要です2。 しかし、これらの多剤耐性感染症を治療するための新しい抗生物質の開発には多くの困難が伴います2。

腸は CRE の主な定着部位であり、治療が困難な浸潤性感染症（血流感染症や再発性尿路感染症など）を引き起こす CRE の貯蔵庫として機能します 3。 したがって、侵襲性 CRE 感染症の発症を防ぐ 1 つのアプローチは、CRE が腸内に定着するのを防ぐこと、または既存の CRE 腸内定着を有する患者の定着を解除することです。 しかし、そのためにはまず、感受性のある患者の腸内での CRE 定着の原因を理解する必要があります。

健康な腸内微生物叢は定着抵抗性を示し、腸内共生生物が病原体が腸に定着するのを防ぎます。 しかし、広域スペクトルの抗生物質が定着抵抗性を破壊し、腸内での病原体の拡大を大幅に促進することは十分に確立されています4。 特に、カルバペネム、ピペラシリン/タゾバクタム、シプロフロキサシン、およびセファロスポリンは、CRE の腸内定着を促進することが知られています 5。 健康な腸内微生物叢がCREの腸内定着を防ぐために利用する定着抵抗性のメカニズムは完全には理解されていません。 しかし、他の病原体からの発見に基づくと、栄養素の競合と代謝産物の阻害が重要な役割を果たすと予想されています6、7、8、9、10。

細菌が腸内にうまく定着するには、細菌の増殖をサポートする栄養素にアクセスできなければなりません。 細菌が異なれば栄養素利用能力も異なり、利用可能な栄養素の多様性と濃度が細菌の増殖に影響を与えます11。 細菌はさまざまな栄養素を利用できる可能性がありますが、一般に、細菌種ごとに異なる栄養素を優先して利用します12。 しかし、同様の、または重複する栄養素利用能力を持つ細菌がこれらの栄養素をめぐって競合し、同様のニッチを占有するため、腸内の栄養素は限られています13。 栄養素ニッチ仮説は、抗生物質を介した腸内微生物叢の破壊により、栄養素をめぐる競争が減少し、腸内での栄養素の利用可能性が増加し、腸内細菌科の増殖を促進する可能性があると予測しています14。