食物アレルゲンを免疫が感知すると回避行動が促進される

Dec 03, 2023

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免疫システムは、病原体から防御するという標準的な機能に加えて、行動を変えることもあります1,2。 免疫系による行動変化の範囲とメカニズムはまだよく理解されていません。 今回、食物アレルギーのマウスモデルを用いて、アレルギー感作が抗原特異的な回避行動を引き起こすことを示します。 アレルゲンを摂取すると、孤束核、腕傍核、扁桃体中心など、嫌悪刺激への反応に関与する脳領域が活性化されます。 アレルゲンの回避には免疫グロブリン E (IgE) 抗体とマスト細胞が必要ですが、腸アレルギー炎症の発症に先立って行われます。 アレルゲン特異的 IgE 細胞とマスト細胞が回避を促進するには、システイニル ロイコトリエンと成長分化因子 15 が必要です。最後に、C57BL/6 マウス系統と BALB/c マウス系統の比較により、回避行動に対する遺伝的背景の強い影響が明らかになりました。 したがって、これらの発見は、おそらく不利な環境を避けるためのニッチ選択を促進するために進化した抗原特異的な行動修飾を示しています。

アレルギーは、ここ数十年で有病率が増加している炎症性疾患の一種です3。 アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、喘息、薬物過敏症などのアレルギー疾患は、工業化や都市生活と直接関係があると考えられています4。 しかし、これらのアレルギー反応の生理学的役割は依然として謎のままです。 ヘルパー 2 T 細胞、IgE 抗体、自然免疫細胞 (マスト細胞、好酸球、2 型自然リンパ球など) を含む 2 型免疫は、アレルギー反応を媒介します。 慢性的または過剰な場合、アレルギー反応は有害となり、場合によっては致死的になります5。 アレルギー反応は、毒液、吸血液、生体異物、刺激物などの有害物質に対する宿主の防御において重要な役割を果たしているようです6、7、8、9、10。 実際、アレルギー反応の共通の特徴は、有害物質を体から排出する、くしゃみ、かゆみ、嘔吐などの防御神経反射の悪化です11。 これらの反射に加えて、アレルギー反応では回避行動が誘発されることが示されており 12、13、14 、これは 2 型免疫が有害な刺激への曝露を制限し、さらなる損傷を防ぐ効果的な防御戦略として機能する可能性を示唆しています。 しかし、タイプ 2 の反応が行動出力を促進するメカニズムはまだ確立されていません。

回避行動に対するアレルギー感作の影響を調べるために、0日目と7日目にオボアルブミン（OVA）とアジュバント水酸化アルミニウム（ミョウバン）の皮下注射でマウスを感作しました（図1a）。 対照マウスには、OVAを含まないミョウバンを投与した。 次にマウスを、水のボトルに接続された 2 つのリックメーター (つまり、なめた量を自動的に検出する注ぎ口) を備えたホーム ケージに順応させました。 順応期間中、マウスは側嗜好性を示さなかった（拡張データ図1a、b）。 順応後、ボトルの 1 つの中身を OVA 溶液にランダムに切り替えたところ、対照マウスは水と比較して OVA 溶液に対する嗜好性が増加したことが観察されました (図 1b および拡張データ図 1c)。これは、OVA が食欲を持っていることを示唆しています。マウス用。 対照的に、感作マウスは用量依存的に OVA 溶液に対する嗜好性を減少させました (図 1b、c および拡張データ図 1d、e)。 合計なめ回数の分析は、ベースラインの水と比較して、OVAを与えた場合のコントロールの摂取量が約2倍であるのに対し、感作マウスは同じ合計なめ回数を維持することを示しており（拡張データ図1f）、アレルゲン濃度を希釈するための何らかの調節されたメカニズムを示唆しています。水分摂取量を増やすことによって。 感作マウスによる OVA 嗜好性の低下（ここでは回避行動と呼ぶ）は、テストボトルを提供してから 10 分以内に発生し（拡張データ図 1g）、ボトルの側面を切り替えたにもかかわらずテストの 2 日目まで持続しました（図 1d）。 。 注目すべきことに、OVA溶液の回避はアレルギー感作後少なくとも48週間持続し（図1e）、対照マウスと感作マウスはウシ血清アルブミンを含む溶液に対して同等の好みを示したため（図1f）、OVAに特異的でした。 次に、化学感覚細胞の味覚伝達に必要な一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーMメンバー5（TRPM5）15が、回避行動の発達には不要であることを発見しました（拡張データ図1h）。 最後に、アレルギーモデルにおいて細胞性ではなく強い体液性免疫反応を誘導することが知られているアジュバントである経口コレラ毒素によるOVAへのアレルギー感作も、OVAの回避を促進した（拡張データ図1i、j）。 これらの結果は、タンパク質に対する非経口免疫が食物に対する特異的な回避を引き起こす可能性があることを示しており、これは、行動および代謝への影響を最小限に抑えるために OVA 溶液にスクロースを添加しなかったことを除いて、以前の観察と一致しています 12,17。