NIMH » 研究者らが脳受容体の活性化の謎を解く

Aug 22, 2023

2023 年 6 月 20 日 • 研究ハイライト

G タンパク質共役受容体 (代謝指向性受容体とも呼ばれる) は、神経細胞 (ニューロン) の表面の特定の場所にあり、細胞間の通信を助けます。 これらの受容体は、シグナル伝達分子が結合すると活性化されます。 しかし、一部の G タンパク質共役受容体については、そのシグナル伝達機能をオンにすることができる分子は同定されていません。

GPR158 は、脳、特に前頭前皮質で高度に発現する G タンパク質共役受容体であり、思考、計画、感情を担当し、精神障害に関連しています。 しかし、GPR158 はよく理解されておらず、これを活性化する分子は現在まで同定されていませんでした。

国立精神衛生研究所の資金提供を受けた革新的な新しい研究により、GPR158 受容体に結合してその活性を引き起こす分子が特定されました。 この研究はキリル・マルテミャノフ博士が主導した。 ハーバート・ヴェルトハイム大学スクリップス生物医学イノベーション技術研究所のDr.らは、GPR158がグリシンによって活性化されることを示しました。グリシンは、神経伝達物質（ニューロン間の化学伝達物質）とアミノ酸（タンパク質の構成要素）の両方である分子です。 この研究では、グリシンがGタンパク質共役受容体と相互作用することにより、ニューロン間のコミュニケーションを増加させることができることを示しました。

2018年の研究では、GPR158がうつ病患者の脳と慢性ストレスにさらされたマウスの脳に高レベルで存在することが示され、メンタルヘルスにおけるGPR158の役割の可能性が明らかになった。

別の研究で、研究チームは受容体のユニークな構造的特徴を発見しました。GPR158 はその表面に、アミノ酸の「ドッキング ステーション」として機能するキャッシュ ドメインと呼ばれるドメインを持っています。 この発見に基づいて、研究者らはアミノ酸が GPR158 活性化の謎を解決するのではないかと考えました。 しかし、存在する場合、どのアミノ酸がこの独特の受容体に結合するかは不明でした。

現在の研究は、GPR158を調査したマルテミャノフらによる膨大な研究に基づいている。 最新のゲノム技術を使用して、研究者らはまずアミノ酸のライブラリーをテストし、グリシンのみが GPR158 の細胞シグナル伝達に影響を与えることを発見しました。

次に彼らは、以前の研究で特定されたキャッシュドメインによって形成された結合ポケットにグリシンを当てはめる一連の実験を行うことにより、GPR158がグリシンの直接の標的であることを検証した。 このステップにより、GPR158 がグリシンの受容体であり、グリシンがそのキャッシュ ドメインに特異的に結合することで受容体を活性化することが確認されました。

GPR158をオンにすることができる分子としてグリシンを特定した研究者らは、何が起こるかを調べるためにグリシンをヒト細胞に直接適用した。 GPR158 を発現する細胞では、グリシンは細胞シグナル伝達を大幅に減少させました。 研究者らは、このグリシン誘発性の減少を複数の細胞タイプにわたって観察しましたが、細胞が GPR158 を欠いている場合にはそうではありませんでした。 その結果、グリシンが GPR158 に結合し、細胞シグナル伝達に影響を与えることが確認されました。

別の一連の実験では、研究者らは、グリシンがGPR158にどのように作用してニューロン活動（神経細胞の伝達を可能にする発火）に影響を与えるかを調査した。 彼らは、グリシンが GPR158 自体の活性を低下させないことを発見しました。 その代わりに、グリシンは RGS7-Gβ5 と呼ばれる受容体に関連するシグナル伝達複合体の作用を低下させました。 RGS7-Gβ5 は、細胞シグナル伝達に対する強力なブレーキとして機能します。 したがって、2 つのマイナスがプラスの結果を生み出す現実の例では、グリシンは RGS7-Gβ5 複合体の活性を低下させ、既に細胞シグナル伝達を低下させました。 その結果、神経細胞の発火が増加しました。

最後に、研究者らはマウスを使用して、GPR158に対するグリシンの効果が、受容体が広く発現している前頭前皮質領域のニューロンの活動にどのような影響を与えるかを調べた。 予想通り、RGS7-Gβ5複合体を介してGPR158に作用するグリシンは、ニューロンの活動に興奮効果をもたらし、ニューロンの発火を増加させた。 対照的に、グリシンは受容体を欠く皮質ニューロンの活動を変化させませんでした。