HIV/結核菌の代謝への影響

Feb 03, 2024

BMC 感染症第 23 巻、記事番号: 536 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

宿主の同時感染時のヒト免疫不全ウイルス (HIV) と結核菌の間の相乗効果はよく知られています。この相乗効果は免疫学的低下によって引き起こされることが知られていますが、HIV/結核 (TB) の同時感染中に経験される関連疾患負担に寄与する代謝メカニズムはまだ十分に理解されていません。さらに、抗 HIV 治療はウイルスの複製を抑制しますが、これらの治療は宿主の代謝破壊と、感染または疾患のみによって誘発される以上の適応を引き起こします。

この研究では、健康な対照者、未治療の HIV 陰性結核陽性患者、未治療の HIV/TB 同時感染患者、および抗レトロウイルス療法 (ART) を受けている HIV/TB 同時感染患者の血清代謝プロファイルが、次の 2 つの方法を使用して測定されました。次元ガスクロマトグラフィー、飛行時間型質量分析法。 HIV/結核の同時感染とARTの効果に関する全体的な代謝プロファイルはこれまでに発表されていないため、このパイロット研究は、そのような状態で影響を受ける代謝の一般領域を解明することを目的としていました。

HIV/TB の同時感染は、宿主の脂質とタンパク質の代謝に重大な変化を引き起こし、さらに微生物産物が腸から血液へ移行します。この結果は、HIV が結核を少なくとも部分的に相乗的に増大させ、炎症、酸化ストレス、ART 誘発性ミトコンドリア損傷の増加に寄与し、腸の健康に対する悪影響、ひいてはエネルギー利用可能性に影響を与えることを示唆しています。 ART は、HIV/TB 重複感染患者ではこれらの傾向をある程度逆転させますが、健康な対照の傾向は逆転させません。

この研究は、将来の代謝研究を導く可能性のあるいくつかの新しい仮説を生成し、これらの仮説を他の研究技術や方法論と組み合わせて、これらの変化の根底にあるメカニズムをさらに解明できる可能性があります。

査読レポート

ヒト免疫不全ウイルス/後天性免疫不全症候群 (PLWHA) に感染している人は、HIV の免疫抑制効果により、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陰性の人に比べて活動性結核 (TB) を発症するリスクが 26 ～ 31 倍高くなります [1]。ホスト上で。結核は、PLWHA の間で最も一般的な二次疾患であり、HIV/結核の同時感染による世界的負担を引き起こしており、2019 年コロナウイルス感染症 (COVID-19) のパンデミック中に医療施設へのアクセスが減少したことで、この重篤な負担がさらに悪化しました。その結果、HIV や結核の診断、報告、治療の開始が不十分になり、この期間の結核関連死亡が増加しました [2、3、4]。 2021 年に世界中で推計 160 万人の結核関連死亡者数の約 12% が PLWHA に属していました [5]。

HIV (「HIV」への言及はすべて HIV-1 を意味します) と結核菌 (Mtb) は、宿主の同時感染中に相乗的に作用し、疾患の負担を増幅します。この相乗効果は、免疫活性化 [8] および酸化ストレス (OS) [9] レベルの上昇の結果である免疫学的低下 [6、7] を中心としています。免疫系と代謝系は複雑に関連しており、一方の変化は他方にも反映されます。宿主が免疫プロセスの一部として代謝変化を起こす一方で、病原体は、生殖や免疫回避や持続など、自身のニーズに合わせて宿主の代謝を調節および/または再プログラムします[10]。これは宿主の代謝機能不全につながり、この状態は免疫反応が病原体を排除できず、感染が慢性化した場合に特に顕著になります。これは、継続的に活発な免疫応答の結果であり、宿主が長期間にわたるより高いエネルギーと生合成の要求に適応することを強いられます[11]。

同時感染時の代謝変化は十分に特徴づけられていません。しかし、低スループットで手間のかかる生化学的アッセイに依存する従来の技術 [12] では、正味タンパク質バランスの低下 [13] や低アルブミン血症 [14] に加え、重複感染者では感染者と比較して同様の体組成変化 [15] が見られることが示されています。 HIV 感染または結核単独。これらの技術は代謝状態の包括的な全体像を提供しないため、メタボロミクスのアプローチはこの分野の既存の知識に大きく貢献するでしょう [12]。メタボロミクスは、トリプトファン代謝など、共感染時の宿主代謝の特定の側面をより良く理解するために使用されてきましたが[16、17、18]、HIV/結核の共感染に伴う代謝変化を特徴付ける探索的アプローチはまだ使用されていません。。非ターゲットメタボロミクスは、サンプル中のできるだけ多くの代謝産物を同定および定量することにより、メタボロームを総合的に特徴付けることを目的としています。また、これは、後でより焦点を絞った、またはターゲットを絞った研究を導く仮説生成研究アプローチとも考えられています [19]。したがって、非標的メタボロミクスは、HIV/結核の同時感染中に変化する宿主代謝の予備的な概要を提供するのに理想的です。これから、HIV/結核の相乗効果に関連する可能性のある代謝メカニズムを特定することができ、将来の研究で注目される分野が明らかになります。

100 cells/mm3, n = 9); and (E) the healthy control, untreated TB-positive and untreated HIV/TB co-infected samples after the exclusion of the seven samples (n = 53). The distance measure used in these dendrograms was Pearson’s and the clustering algorithm, Ward’s D/p> 2: 11,14-eicosadienoic acid, mannitol, 2-(diethylamino)ethyl vaccenoate, leucylleucine, and two unannotated compounds (Tables S5 and S6). Thus, lipid and lipid-like molecules, protein catabolism, and organic oxygen compounds appear to be associated with CD4 T-cell counts as these metabolites were comparatively reduced in the group with a more severe disease state based on CD4 T-cell counts. Figure 3 shows the distribution of these compounds in the HCD and LCD groups within the untreated HIV/TB co-infected group./p> 2), in the untreated patient group as compared to the healthy controls. These metabolites also had a PLS-DA (Fig. 4B) VIP > 1.5, while the cut-off for significance is typically VIP > 1 (see Tables S7–S10 for detailed statistical results and Fig. S2 for the PLS-DA validation results)./p> 1, based on the first component of the PLS-DA (as indicated by cross-validation testing, see Figure S3). Although the metabolites listed in Table 2 are not predictive, they can be used to explain the variance between the groups in this cohort, and therefore, the metabolic alterations induced during the infection/disease states under investigation. For subsequent results, of those significant metabolites identified, only the top 15% are listed in the text in order of increasing ANOVA p-values, in cases where the full list exceeds ten metabolites. The full lists for each comparison are given in Tables S14–S16 and the Pearson’s r correlation data in Table S17./p>

600 and selected healthy controls). Table S12. A count of the compounds significant in the ANOVA post-hoc analysis per compound class. Table S13. Results of the ANOVA including all groups (with exclusions of HIV+/TB+/Tn- samples with CD4 T cell count>600) and selected healthy controls, organized by compound class, and then by significance as per ANOVA post-hoc analysis. Table S14. The effect of untreated HIV/TB on the metabolome (untreated HIV/TB versus healthy controls). Table S15. The effect of HIV on TB (untreated TB vs untreated HIV/TB). Table S16. The effect of ART on HIV/TB (untreated HIV/TB versus treated HIV/TB). Table S17. Pearson's r correlation results for 3,4-DHBA and all other metabolites (from ANOVA). Figure S3. PLS-DA validation results for the comparison of all groups./p>

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