CAR の可能性を活用する

Apr 01, 2024

Journal of Translational Medicine volume 21、記事番号: 449 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

従来のがん治療では、非特異的薬剤とモノクローナル抗体を使用して腫瘍細胞を標的としています。 しかし、キメラ抗原受容体 (CAR)-T 細胞療法は、免疫系の T 細胞を利用して腫瘍細胞を認識し、攻撃します。 T細胞は患者から単離され、腫瘍関連抗原を標的とするように改変されます。 CAR-T 療法は、CD-19 および B 細胞成熟抗原を標的とすることにより、B 細胞急性リンパ芽球性白血病、大細胞型 B 細胞リンパ腫、多発性骨髄腫などの血液がんの治療について FDA の承認を取得しました。 二重特異性キメラ抗原受容体は腫瘍抗原漏出の軽減に寄与する可能性がありますが、特定の腫瘍細胞が標的抗原を発現しない場合にはその有効性が限定される可能性があります。 CAR-T テクノロジーは血液がんでは成功を収めていますが、固形がんでは信頼できる腫瘍関連抗原の欠如、低酸素コア、免疫抑制的な腫瘍環境、活性酸素種の増加、T 細胞浸潤の減少などの課題に直面しています。 これらの課題を克服するために、現在の研究は信頼できる腫瘍関連抗原を同定し、費用対効果の高い腫瘍微小環境特異的CAR-T細胞を開発することを目的としています。 このレビューでは、血液腫瘍や固形腫瘍を含むさまざまな腫瘍に対する CAR-T 療法の進化を取り上げ、CAR-T 細胞療法が直面する課題に焦点を当て、単細胞 RNA シーケンスや人工知能を利用してこれらの障害を克服する戦略を提案しています。臨床グレードのCAR-T細胞を最適化します。

免疫療法は、免疫細胞の能力を調節することによって、がん細胞と戦う免疫系の能力を高めます[1、2、3]。 過去 10 年間で、さまざまな免疫系構成要素を標的とするモノクローナル抗体と適応 T 細胞ベースの療法の両方が承認されたことからわかるように、がん治療における免疫療法の使用は大きく進歩しました [4]。 手術、放射線療法、化学療法は通常、伝統的ながん治療法として認識されています。 しかし、最近の臨床的成功により、免疫療法はがん治療の第 4 の柱と呼ばれるようになりました [5]。 自然免疫および適応免疫は、がんと戦うことができるさまざまな特性を持つ多種多様な細胞で構成されているため、本質的な問題は、がんに対する効果的な治療法を開発するために免疫療法をどのように利用できるかということでした[6]。 免疫チェックポイント阻害剤、がんワクチン、免疫調節剤、サイトカイン、モノクローナル抗体、腫瘍溶解性ウイルス (OV) など、数多くのがん免疫療法戦略が現在研究中です [7]。 これらのアプローチの多くは臨床承認を受けていますが、それぞれのアプローチには、治療の可能性を最大限に発揮するのを妨げる固有の制限があります。 したがって、これは、これらの制約に対処するためのキメラ抗原受容体 (CAR)-T 細胞療法などの先駆的な治療法の必要性を強調しています。 免疫チェックポイント阻害剤はがん治療の強力な味方として台頭しており、いくつかの悪性腫瘍で目覚ましい成功を収めています。 しかし、耐性の発現、免疫関連の有害事象、多くの種類の腫瘍における奏効率の低さなど、重大な制限があります。 たとえば、免疫チェックポイント阻害剤が最も成功している黒色腫でさえ、持続的な反応を示す患者は一部の患者だけです。 がんワクチンは前臨床環境では有望であることが示されていますが、その結果を臨床で再現するのに苦労しています。 多くの場合、それらが生成する免疫応答は、免疫抑制性の腫瘍微小環境を克服するには不十分であり、これまでのところ、前立腺がんなどの限られた数のがんでのみ成功しています。 免疫調節剤は、免疫応答を増強するのに強力ですが、その非特異的な性質により全身性の副作用を誘発する可能性があります。 さらに、これらの薬剤に対する耐性は時間の経過とともに生じる可能性があり、多くの場合、治療範囲は比較的狭いです。 モノクローナル抗体は、特定のがんにおいても顕著な効果を示しています。 それにもかかわらず、オフターゲット毒性、免疫原性、耐性、および一部の患者における反応の欠如などの問題は依然として存在します。 これらの問題は、がんの複雑な性質と腫瘍と免疫系間の複雑な相互作用を示しており、CAR-T 細胞などの革新的な標的療法の必要性を浮き彫りにしています。 CAR-T 細胞療法には、サイトカイン放出症候群やオンターゲットのオフ腫瘍効果の可能性などの限界がありますが、がん免疫療法の分野では刺激的で有望なアプローチです。 他の治療法とは異なり、CAR-T 細胞はがん細胞を特異的に認識して標的とするように設計されており、高度な特異性を備えています [8]。 これは、腫瘍細胞の表面に存在する特定の抗原を認識するように設計されたCARを発現するように患者のT細胞を遺伝子改変することによって達成されます[9]。 このユニークな特性により、CAR-T 細胞療法は、免疫チェックポイント阻害剤やがんワクチンなどの他の治療法よりも際立っています。これらの治療法は通常、がんと闘うために患者の免疫系を調節することに依存しており、特異性や有効性の問題に苦戦することがよくあります。 さらに、CAR-T 細胞療法は、特に特定の血液悪性腫瘍において前例のない奏効率を示しています。 たとえば、他の治療法では効果がなかった難治性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) などの B 細胞悪性腫瘍の治療において目覚ましい結果を示しています [10]。 さらに、CAR-T 細胞の「生きた薬」の性質により、患者内での増殖と持続が可能になり、持続的な抗腫瘍反応が得られます。これは、モノクローナル抗体などの他の多くの治療法には見られない特徴です。 これらの利点にもかかわらず、CAR-T 細胞療法にはサイトカイン放出症候群のリスク、神経毒性、「オンターゲット、オフ腫瘍」効果の可能性などの課題がないわけではないことを認識することが重要です。 ただし、安全性と有効性を向上させるために、CAR 設計と T 細胞工学は継続的に進歩しています。