インスリン

Mar 15, 2024

Nature volume 614、pages 118–124 (2023)この記事を引用

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糖尿病は、代謝機能障害により肝臓、腎臓、末梢神経を含む複数の臓器系に損傷を与える一連の疾患です1、2。 これらの併存疾患の発症と進行は、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症と関連しています 3,4,5,6,7 が、異常な非必須アミノ酸 (NEAA) 代謝も糖尿病の発症に寄与しています 8,9,10。 セリンとグリシンは密接に関連する NEAA であり、メタボリック シンドローム患者ではそのレベルが一貫して低下します 10、11、12、13、14 が、このメタボタイプのメカニズムの推進力と下流への影響は依然として不明です。 全身性セリンおよびグリシンの低下も、黄斑神経障害および末梢神経障害の特徴として浮上しており、視力障害や末梢神経障害と相関しています 15,16。 今回我々は、異常なセリン恒常性が糖尿病マウスのセリン欠乏症とグリシン欠乏症を引き起こし、セリンの取り込みと廃棄を定量化するセリン耐性試験で診断できることを実証する。 若いマウスでセリンまたはグリシンの食事制限と高脂肪摂取によってこれらの代謝変化を模倣すると、脂肪蓄積を軽減しながら小繊維性神経障害の発症が著しく促進されます。 栄養補助食品によるセリンの正常化とミリオシンによる脂質異常症の軽減は、どちらも糖尿病マウスの神経障害を軽減し、セリン関連末梢神経障害をスフィンゴ脂質代謝に関連付けます。 これらの所見は、全身性セリン欠乏症と脂質異常症が、治療に利用できる可能性のある末梢神経障害の新たな危険因子であることを特定しています。

肥満と糖尿病がセリン、グリシン、一炭素（SGOC）代謝にどのような影響を与えるかを調べるために、確立された病的肥満、インスリン抵抗性、高血糖のマウスモデル（レプチン受容体欠損db/dbマウス）の組織全体でセリン、グリシン、メチオニンを定量しました。黒い Kaliss バックグラウンド (BKS-db/db)) で結果を比較し、年齢を一致させた野生型 C57BL/6J 対照と結果を比較しました。 db/db マウスは、野生型マウスと比較して肝臓および腎臓のセリンレベルが約 30% 減少し (図 1a および拡張データ図 1a)、より豊富なグリシンプールは肝臓で 30 ～ 50% 減少しました。 、腎臓、鼠径部白色脂肪組織（iWAT）および血漿（図1aおよび拡張データ図1a〜c）。 メチオニンは一炭素代謝を通じてセリンと結びついており、肝臓、iWAT、血漿でも減少していました（図1aおよび拡張データ図1b、c）。これは、糖尿病がグルコースにとって重要な組織内のセリンおよびグリシンレベルを低下させることを示唆しています。そして脂質の恒常性。

a、6時間絶食後の野生型マウスおよびBKS-db/dbマウスの肝臓におけるグリシン、セリン、およびメチオニンのレベル（グループあたりn = 6）。 b. セリンとグリシンの生合成経路と異化経路の概略図。 BKS-db/db マウスで上方制御された肝臓遺伝子は紫色で、下方制御された遺伝子は青色で表示されます。 10-ホルミルTHF、10-ホルミルテトラヒドロ葉酸; 3-PG、3-ホスホグリセリン酸; 5,10-meTHF、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸; dTMP、デオキシチミジン一リン酸。 f-Met、N-ホルミルメチオニン; PEP、ホスホエノールピルビン酸塩; TCA、トリカルボン酸。 THF、テトラヒドロ葉酸。 c、野生型マウスおよびBKS-db/dbマウスにおけるSGOC代謝を調節する肝酵素遺伝子のmRNA発現（各グループn = 6）。 d、一晩絶食した後、強制経口投与により[U-13C3]セリンを投与された野生型マウスにおける血漿セリン、グルコース、グリシンおよびメチオニン標識画分（1 − M0）（時点当たりn = 4）。 e、一晩絶食させた後、強制経口投与による[U-13C3]セリン投与15分後の野生型マウスにおける組織グリシン標識画分（組織あたりn = 4）。 f、一晩絶食後の野生型マウスにおける経口強制経口投与による[U-13C3]セリン投与15分後の組織ピルビン酸標識画分（組織あたりn = 4）。 g、一晩絶食後の野生型マウスおよびBKS-db/dbマウス（グループあたりn = 6）におけるOGTTおよびSTTの組み合わせ。 h、野生型およびBKS-db/dbマウスにおけるSTT AUC（グループあたりn = 6）。 ｉ、一晩絶食後のビヒクル処置（ｎ＝７）およびＳＴＺ処置（ｎ＝６）Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＯＧＴＴおよびＳＴＴの組み合わせ。 j、ビヒクル処理 (n = 7) および STZ 処理 (n = 6) C57BL/6J マウスにおける STT AUC。 データは平均値±標準誤差であり、両側独立t検定（a、c、h、j）およびフィッシャーの最小有意差事後検定（g、i）による二元配置分散分析を使用して分析されました。 図 1b の回路図は BioRender で作成されました。