脳に「減速」信号を送るアミノ酸が大うつ病の一因となる可能性

Aug 08, 2023

モデルは、グリシン分子 (ティール) が GPR158 と呼ばれる脳細胞受容体とどのように相互作用して神経系に影響を与えるかを示しています。 点線は、信号を開始する水素結合と弱い電界の引力を示しています。 [ヴェルトハイム大学スクリップス研究所のマルテミャノフ研究室の提供。]

ハーバート・ヴェルトハイム大学スクリップス生物医学イノベーション・技術研究所の科学者らが主導した研究結果は、アミノ酸のグリシンが脳に「減速」信号を送り、一部の人にとって大うつ病、不安症、その他の気分障害の一因となっている可能性があることを示唆している。人々。

彼らのインビトロ研究は、以前は孤立していた新しいグリシン受容体を同定したもので、大うつ病の生物学的原因について新たな洞察を提供する可能性があり、そのような治療が難しい気分障害に対する新しく即効性のある薬を開発する取り組みを加速する可能性がある。と、サイエンス誌におけるチームの研究の責任著者である神経科学者のキリル・マルテミャノフ博士は述べた。 同研究所の神経科学部門長マルテミャノフ氏は、「うつ病患者向けの治療薬は限られている」と述べた。 「それらのほとんどは、たとえ始まったとしても、効果が現れるまでに数週間かかります。 新しくてより良いオプションが本当に必要です。」

Martemyanovらは、「オーファン受容体GPR158は代謝指向性グリシン受容体：mGlyRとして機能する」というタイトルの論文でその発見を報告した。

大うつ病は世界で最も緊急の健康ニーズの一つです。 罹患者の数は近年、特に若年層で急増している。 また、障害に関連する費用、自殺者数、うつ病に関連する医療費が増加する中、米国疾病予防管理センターの2021年の調査では、米国における経済的負担は年間3,260億ドルに上ると試算されています。

新たに発表された研究は、うつ病の原因や治療法を見つけることを特に目的としたものではない、長年にわたる研究の成果である。 むしろ、マルテミャノフのチームは、「脳細胞上のセンサーはどのようにして細胞に信号を送受信し、細胞の活動を変化させるのか?」という疑問を投げかけた。 この質問に答えることで、彼らの発見が視覚、痛み、記憶、行動、そしておそらくそれ以上のものを理解する鍵を握っている可能性があることがわかりました。

グリシンは「すべての哺乳動物の組織に遍在して存在する」最も単純なアミノ酸であると著者らは指摘した。 グリシンは、いくつかの基本的なプロセスに関与する主要な神経伝達物質として機能し、抑制効果と興奮効果の両方を持ちます。 「グリシンは抑制性の神経伝達物質として機能しますが、ニューロンの発達においては興奮性となる可能性があります。」 しかし、研究チームはさらに、「グリシンの遅い神経調節効果を媒介する代謝調節型受容体の正体は不明である」と指摘した。 興味深いことに、彼らは「グリシンは神経回路に明確な影響を及ぼし、グリシン作動性伝達はうつ病を含む病理学的状態に関係している」とコメントしています。

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は「神経生理学および病理学において重要な役割を果たしており、医薬品開発の標的となっている」と著者らはさらに説明した。 「しかし、多くの GPCR は依然として内在性リガンドを特定していません。 オーファン GPCR は、生理学や医薬品開発に関する洞察を得る可能性がある。」 2018年、マルテミャノフのチームは、ストレス誘発性うつ病に関与する新しい受容体を発見した。 彼らの研究は、マウスがGPR158と呼ばれる受容体の遺伝子を欠いている場合、慢性ストレスに対して驚くほど回復力があることが証明されたことを示した。 「マウスにおけるGPR158の遺伝子抑制は、顕著な抗うつ薬の表現型とストレス耐性をもたらし、GPR158が新しい抗うつ薬開発の魅力的な標的となる」と彼らは新たに報告した論文で述べている。

これは、GPR158 が治療標的である可能性があるという強力な証拠を提供しましたが、何がシグナルを送ったのか?、この時点では、GPR158 の天然リガンドは不明のままでした。 2021 年に研究者らが GPR158 の構造を解明したとき、画期的な出来事が起こりました。 彼らが見たものは彼らを驚かせた。 GPR158受容体は、コンパートメントを備えた顕微鏡のクランプのように見え、ヒトの細胞ではなく細菌で見られたものによく似ていました。 そして、彼らが見たものは、受容体がアミノ酸リガンドを持っているのではないかという仮説を立てました。